El Dr. Gregory House dirige el Departamento de Diagnóstico del Hospital Universitario de Princeton-Plainsboro de Nueva Jersey y tiene bajo su dirección a un equipo recién contratado de tres médicos: el Dr. Eric Foreman, la Dra. Allison Cameron y el Dr. Robert Chase. Cada semana, correspondiéndose con cada capítulo, el equipo toma un caso complejo y grave, y lo resuelve mediante un proceso en el que House utiliza a los médicos de su equipo como contrapunto constante, de modo similar al método socrático.
